Le Capitaine Malcolm Reynolds, un vétéran endurci (plutôt du côté des perdants) d'une guerre civile galactique, vivote dorénavant à bord de son vaisseau, Serenity. Il dirige un petit équipage éclectique, mais lorsque Mal embarque deux nouveaux passagers - un jeune médecin et sa soeur télépathique il obtient bien plus que ça. Les deux fuient la coalition qui domine l'univers et Serenity se retrouve piégé entre la force militaire irrépressible de l'Alliance, la furie atroce et cannibale de Reavers et un autre danger qui guète au coeur même du vaisseau spatial...